A CICLOSPORINA é um polipeptídeo cíclico constituído por 11 aminoácidos. É um poderoso imunossupressor, capaz de prolongar nos animais, a sobrevida aos transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado e pulmão.

• FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Solução oral 100 mg/ml. Frasco com 50 ml.

• COMPOSIÇÕES

CICLOSPORINA solução oral - cada ml contém:
CICLOSPORINA ............................................ 100 mg
Veículo q.s.p. ..................................................... 1 ml
USO PEDIÁTRICO E ADULTO. INFORMAÇÕES AO PACIENTE

. Conservar a solução oral ao abrigo do calor e da luz. A solução oral não deve ser guardada na geladeira. Guarde-a em temperatura ambiente (não excedendo 30° C). Uma vez aberto o recipiente, o conteúdo deve ser utilizado em 2 meses.
. O prazo de validade está impresso na embalagem externa; não utilizar o medicamento com o prazo de validade vencido.
. Este medicamento é usado após transplante de rim, fígado , pâncreas, coração, pulmão ou medula óssea. Foi demonstrado que inibe as reações do organismo contra tecidos "estranhos", para prevenir rejeição e garantir funcionamento adequado do órgão ou medula óssea transplantados.
. A CICLOSPORINA é uma substância capaz de prolongar a sobrevida dos pacientes após transplantes de órgãos ou de medula óssea, prevenindo e/ou tratando a rejeição do organismo aos órgãos transplantados.
. É necessário cautela durante a gravidez e lactação.
. Podem aparecer reações desagradáveis sendo as mais freqüentes: problemas no funcionamento dos rins; hipertensão; alterações no funcionamento do fígado; cansaço; falta de apetite, náuseas, diarréia e vômitos; sensação de queimação nas mãos e nos pés; tremor das mãos; inchaço das gengivas; aumento no crescimento dos pelos finos do corpo ou face e outras. Para informações mais detalhadas vide item " REAÇÕES ADVERSAS ". Alguns desses efeitos não são prejudiciais e, geralmente, desaparecem se reduzindo a posologia.
Informe seu médico sobre a existência deles na sua próxima consulta.
. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
. Somente médicos com experiência em transplantes devem utilizar este tipo de produto.
. Seu médico deve prescrever-lhe a forma adequada à sua condição, fornecendo-lhe instruções precisas sobre a posologia e sobre quando tomar o medicamento. O sucesso do tratamento depende muito do cuidado com o que você seguir essas instruções. Se surgirem dúvidas, fale com seu médico. Tome o medicamento como foi prescrito, sem alterar a posologia por conta própria; não pare de tomar o medicamento, a menos que o médico lhe recomende; em caso de esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que lembrar, a não ser que seja quase na hora da próxima dose.
. Recomenda-se cuidado na hora de se administrar o produto, juntamente com antibióticos ou outros medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos; assim também com trimetoprima, cetoconazol, eritromicina, anticoncepcionais e outros. Para maiores informações vide item "INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS".
. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

MODO DE AÇÃO
A CICLOSPORINA é um polipeptídeo cíclico constituído por 11 amino-ácidos. É um poderoso imunossupressor, capaz de prolongar nos animais, a sobrevida aos transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado e pulmão.
No homem, a CICLOSPORINA deu resultados positivos nos transplantes alogênicos de rim, medula óssea, fígado, coração, coração-pulmão e pâncreas. Inúmeros estudos em animais evidenciaram que a CICLOSPORINA inibe o desenvolvimento das reações imunitárias mediadas por células, incluindo imunidade ao aloenxerto, reações de hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, reação enxerto-versus-hospedeiro e também a produção de anticorpos dependente dos linfócitos T (T cell growth factor, TCGF). Ao que parece, a CICLOSPORINA bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação desencadeada por antígeno de linfocinas das células T ativadas.
Todos os dados disponíveis indicam que a CICLOSPORINA age sobre os linfócitos de maneira específica e reversível. Ao contrário dos agentes citostáticos, a CICLOSPORINA não deprime a hematopoiese e não altera a função dos fagócitos. Os pacientes tratados com CICLOSPORINA são menos susceptíveis às infecções do que aqueles submetidos a outro tipo de tratamento imunossupressor.
Após administração oral da CICLOSPORINA, as concentrações máximas no plasma são alcançadas dentro de 1 a 6 horas. A biodisponibilidade absoluta da solução oral é de 20-50% (média de 34%) em estado de equilíbrio. A CICLOSPORINA é amplamente distribuída fora do volume sanguíneo. No sangue, 33-47% encontram-se no plasma, 4-9% nos linfócitos, 5-12% nos granulócitos, 41-58% nos eritrócitos. No plasma, a ligação da CICLOSPORINA com as proteínas, principalmente as lipoproteínas é da ordem de 90%. O metabolismo da CICLOSPORINA fornece aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação ocorre principalmente por via biliar; somente 6% da dose oral é excretado na urina e 0,1% é excretado na urina inalterado.
A meia-vida na fase de eliminação do sangue é cerca de 19 horas, independentemente da dose e da via de administração.

INDICAÇÕES

• Transplante de órgãos
• Prevenção da rejeição do enxerto em transplantes alogênicos de rim, fígado, coração, coração-pulmão associados, pulmão e pâncreas.
• Tratamento da rejeição de transplante em pacientes que receberam anteriormente outros imunossupressores.
• Transplante de medula óssea
• Prevenção da rejeição do enxerto após transplante de medula óssea.

Prevenção ou tratamento da reação enxerto-versus-hospedeiro (GVHD).

Doenças autoimunes

• Uveíte endógena
• Uveíte intermediária ou posterior ativa que ameaça a visão, de etiologia não infecciosa, quando a terapia convencional não der resultado ou causar efeitos colaterais inaceitáveis.
• Uveíte de Behçet com crises inflamatórias repetidas envolvendo a retina.
• Psoríase

CICLOSPORINA é indicada em pacientes com psoríase severa, quando a terapia convencional é inapropriada ou ineficaz.

Síndrome nefrótica

Síndrome nefrótica esteróide-dependente e esteróide-resistente, em adultos e crianças, causada por doenças glomerulares, como nefropatias de alteração mínima, glomeruloesclerose focal e segmental ou glomerulonefrite.
Pode se usar CICLOSPORINA para induzir remissões e para mantê-las. Pode-se, também, usar para manter a remissão induzida por esteróides, permitindo a retirada dos esteróides.

CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida à CICLOSPORINA.

PRECAUÇÕES
A CICLOSPORINA deve ser utilizada somente por médicos que tenham experiência em tratamento imunossupressor e tratamento de transplante de órgãos ou de medula óssea. Os pacientes que recebem CICLOSPORINA devem ser tratados em locais equipados com laboratórios adequados e acompanhados por profissionais treinados.
O médico responsável pelo tratamento de manutenção deve receber informações completas para o acompanhamento do paciente.
A forma oral de CICLOSPORINA não contém óleo de rícino polioxietilenado.
A CICLOSPORINA não deve ser administrada juntamente com outros agentes imunossupressores, com exceção de corticosteróides. No entanto, alguns centros usam CICLOSPORINA juntamente com azatioprina e corticosteróides ou outros agentes imunossupressores, todos em baixas doses, com o objetivo de reduzir o risco de nefrotoxicidade com a CICLOSPORINA. Não se pode esquecer do fato de que a imunossupressão excessiva pode levar a uma sensibilidade aumentada à infecção e ao possível desenvolvimento de linfoma.
Um aumento dose-dependente e reversível na creatinina sérica e na uréia é a complicação mais freqüente e, potencialmente, a mais grave do tratamento com CICLOSPORINA.
Pode haver o desenvolvimento de um tipo crônico de nefrotoxicidade, que deve ser diferenciada da rejeição crônica. Muitos casos de nefrotoxicidade crônica respondem à redução de dose. Uma vez que a CICLOSPORINA pode comprometer a função renal, devem ser tratados apenas pacientes com função renal normal. É necessário avaliar a função renal com freqüência. Não se deve permitir que a concentração de creatinina sérica aumente acima de 150% do valor na avaliação inicial.
A CICLOSPORINA também pode causar aumentos na bilirrubina sérica e nas enzimas hepáticas, parecendo essas alterações também ser dose-dependentes e reversíveis. É necessária a monitoração criteriosa desses parâmetros e podem ser indicados ajustes na dose para permanecer dentro das variações adequadas de concentração da CICLOSPORINA no sangue e no plasma/soro. Caso sejam usados plasma ou sangue, deve ser seguido um protocolo de separação-padrão (tempo e temperatura).
Para a monitoração inicial dos pacientes com transplante de fígado, deve ser usado o anticorpo monoclonal específico ou devem ser realizadas medições paralelas, usando-se o anticorpo monoclonal não específico para assegurar imunossupressão adequada. Também deve ser lembrado que a concentração de CICLOSPORINA no sangue, plasma ou soro é apenas um entre muitos fatores que contribuem para o estado clínico do paciente.
Pacientes que recebem CICLOSPORINA devem evitar alta ingestão de potássio ou diuréticos poupadores de potássio. Durante o tratamento com CICLOSPORINA a vacinação pode ser menos eficaz, devendo ser evitado o uso de vacinas atenuadas vivas. A CICLOSPORINA não é teratogênica em animais.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

A experiência com CICLOSPORINA em mulheres grávidas ainda é limitada.
Dados de pacientes que receberam transplante de órgãos indicam que, em comparação com o tratamento tradicional, o tratamento com CICLOSPORINA não apresenta risco aumentado de afetar adversamente a evolução e o resultado da gestação. A CICLOSPORINA é excretada no leite materno. Portanto, mães que recebem tratamento com CICLOSPORINA não devem amamentar.

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Deve-se tomar muito cuidado ao se administrar CICLOSPORINA com antibióticos ou com outros medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos, por exemplo, aminoglicosídeos e anfotericina B. Foi observado que a trimetoprima, quando administrada simultaneamente com a CICLOSPORINA, provoca uma deterioração reversível da função renal. O cetoconazol aumenta as concentrações plasmáticas de CICLOSPORINA.
Ao contrário, a fenitoína, rifampicina e isoniazida podem diminuir as concentrações séricas ou hemáticas da CICLOSPORINA. Analogamente, também a administração intravenosa (mas não a oral) de sulfadimidina e de trimetoprima induz a uma acentuada redução dos níveis séricos de CICLOSPORINA. Recomenda-se, portanto, que se evite a administração simultânea de CICLOSPORINA com estes fármacos.
Caso a administração associada seja inevitável, são essenciais a monitoração cuidadosa da concentração sangüínea de CICLOSPORINA e modificações adequadas na respectiva dose. Observou-se que a CICLOSPORINA reduz a depuração de prednisolona. Ao contrário, o tratamento com doses elevadas de metilprednisolona pode aumentar a concentração sangüínea de CICLOSPORINA.
Também ocorre interação com: ciprofloxacina, melfalan, colchicina, agentes antiinflamatórios não hormonais, lovastatina, eritromicina, josamicina, doxiciclina, contraceptivos orais, propafenona, bloqueadores do canal de cálcio, barbitúricos, carbamazepina, metamizole.

- REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas são em geral dose-dependentes, regredindo com a redução da dose.
Durante a primeira semana de tratamento com a solução oral, o paciente pode relatar sensação subjetiva de queimação nas mãos e pés. As reações adversas mais freqüentes, observadas em pacientes com transplante de órgão são: hipertricose, tremores, insuficiência renal e hepática, hipertrofia gengival e distúrbios gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômito), hipertensão , parestesia, fadiga, diarréia, hiperuricemia, hipomagnesemia.
Durante o tratamento com CICLOSPORINA pode-se verificar hiperpotassemia; até agora a mesma foi de pequena ou nula relevância clínica. Pode ser tratada com sucesso e em alguns casos desaparecem espontâneamente. Na maioria dos pacientes com transplante cardíaco e tratados com CICLOSPORINA, observou-se hipertensão. Nos transplantes renais, observou-se somente uma leve diferença na incidência deste fenômeno entre os pacientes tratados com CICLOSPORINA e os pacientes submetidos à terapia convencional.
Nos pacientes com transplante de medula óssea, as reações adversas observadas mais freqüentemente são: tremores, distúrbios gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos), insuficiência renal e hipertricose. Em alguns casos observou-se também edema facial. Raramente foi observado, principalmente nas crianças, a concomitância de hipertensão, retenção hídrica e convulsões.
Também foram observados: aumento de peso, dor-de-cabeça, rash, pancreatite, dismenorréia, amenorréia, cãimbras musculares, miopatia, convulsão, anemia moderada, trombocitopenia associada com anemia hemolítica microangiopática e insuficiência renal, suscetibilidade aumentada a infecções, possibilidade de desenvolvimento de malignidade e doenças linfoproliferativas.

- POSOLOGIA
Em transplante de órgãos
Inicialmente, deve ser administrada uma dose oral de 10 a 15 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas no dia anterior à cirurgia. Essa dose é mantida durante uma a duas semanas no período pós-operatório, antes de ser gradualmente reduzida em cerca de 2 mg/kg/mês, e de acordo com os níveis sangüíneos, até uma dose de manutenção de cerca de 2 a 6 mg/kg/dia. Quando a CICLOSPORINA é administrada com outros imunossupressores (por exemplo: corticosteróides ou como parte de um tratamento medicamentoso triplo ou quádruplo), podem ser usadas doses mais baixas (1 mg/kg/dia IV, seguido de 6 mg/kg/dia oral, inicialmente). O concentrado para infusão IV pode ser usado, caso necessário, mas recomenda-se que os pacientes passem para o tratamento oral sempre que possível.
Em transplante de medula óssea
A dose inicial deve ser administrada no dia anterior ao transplante. Na maioria dos casos, é mais indicada a infusão IV para esse objetivo; a dose recomendada é de 3 a 5 mg/kg/dia. Essa dose é mantida durante o período imediato pós-transplante de até 2 semanas, antes de se passar para o tratamento de manutenção oral em uma dose de aproximadamente 12,5 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. Doses orais mais elevadas, ou o uso de tratamento IV, podem ser necessárias na presença de distúrbios gastrintestinais que possam reduzir a absorção.
Caso o tratamento oral seja usado no início, a dose recomendada é de 12,5 a 15 mg/kg/dia, iniciando-se no dia anterior ao transplante. O tratamento de manutenção deve ser mantido durante, no mínimo, 3 a 6 meses (preferivelmente 6 meses), antes de se reduzir gradualmente a dose a zero em um ano após o transplante. Em alguns pacientes ocorre a reação enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) após a descontinuação da CICLOSPORINA. Essa reação geralmente responde favoravelmente à reintrodução do tratamento. Devem ser usadas doses baixas para tratar a reação enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) branda e crônica.
Em doenças autoimunes
Uveíte endógena

. Para induzir a remissão, recomenda-se a dose inicial de 5 mg/Kg/dia por via oral, em dose única ou dividida, até que se obtenha remissão da inflamação e melhora da acuidade visual. Pode-se aumentar a dose para 7 mg/Kg/dia nos casos refratários, por um período de tempo limitado.
. Para alcançar remissão inicial, ou neutralizar crises inflamatórias oculares, pode-se acrescentar tratamento com corticosteróide sistêmico, com doses diárias de 0,2 a 0,6 mg/Kg de prednisona ou equivalente, caso apenas CICLOSPORINA não controle suficientemente a situação.
. No tratamento de manutenção, deve-se reduzir a dose lentamente, até o nível eficaz mais baixo que, durante as fases de remissão não devem exceder 5 mg/Kg/dia.
Psoríase
. Para induzir a remissão, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg/Kg/dia em duas doses orais divididas. Se não houver melhora após 1 mês, a dose diária pode ser aumentada gradativamente, mas não deve exceder 5 mg/Kg. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que não obtenham resposta suficiente das lesões psoriáticas no prazo de 6 semanas, na posologia de 5 mg/Kg/dia.
. Doses iniciais de 5 mg/Kg/dia são justificadas em pacientes cuja a infecção requer melhora rápida.
. Para o tratamento de manutenção, as doses devem ser tituladas individualmente no nível eficaz mais baixo e não deve exceder 5 mg/Kg/dia.
Síndrome nefrótica
. Para induzir remissão, a dose recomendada é de 5 mg/Kg/dia para adultos e 6 mg/Kg/dia para crianças se, com exceção da proteinúria, a função renal for normal. Em pacientes com função renal prejudicada, a dose inicial não deve exceder 2,5 mg/Kg/dia.
. A combinação de CICLOSPORINA com baixas doses de corticosteróides orais é recomendada se o efeito somente da CICLOSPORINA não for satisfatório, especialmente, em pacientes resistentes aos esteróides.
. Na ausência de eficácia após 3 meses de tratamento, o tratamento com CICLOSPORINA deve ser abandonado.
. As doses devem ser ajustadas individualmente, de acordo com a eficácia (proteinúria) e segurança (principalmente a creatinina sérica), mas não deve exceder 5 mg/Kg/dia em adultos e 6 mg/Kg/dia em crianças.
. Para o tratamento de manutenção, a dose deve ser reduzida devagar, até a menor dose eficaz.
Nota: Crianças com um ano de idade têm recebido CICLOSPORINA na dosagem-padrão sem problemas especiais. Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses de CICLOSPORINA por kg de peso corpóreo mais elevadas do que as usadas em adultos.

- CONVERSÃO PARA A CICLOSPORINA BIOSINTÉTICA
Nos pacientes de transplante, a administração da CICLOSPORINA Biosintética deverá iniciar com a mesma dose diária que a dose de outras CICLOSPORINAs anteriormente empregadas. As concentrações mínimas de CICLOSPORINA no sangue total deverão ser controladas, inicialmente, 4 a 7 dias após a conversão para a CICLOSPORINA Biosintética. Além disso, os parâmetros de segurança clínica, tais como a creatinina do soro e a pressão sanguínea, devem ser monitorados durante os 2 primeiros meses que se seguem à conversão. Se os níveis sanguíneos mínimos de CICLOSPORINA estiverem acima e/ou abaixo do nível terapêutico e/ou os parâmetros de segurança clínica abaixarem de nível, a dosagem deverá ser ajustada de acordo.

MODO DE USAR

A forma oral pode ser administrada em tomada única diária, mas é mais indicada a administração em duas tomadas igualmente divididas. Para medir-se a quantidade de solução a ser administrada, deve ser usado o dosador graduado existente na embalagem.
Atenção: A solução oral não deve ser resfriada e deve ser usada dentro de dois meses após a abertura do frasco.
Como a solução oral contém óleo de oliva, pode haver ligeira variação na cor e/ou sabor.
Estas variações de maneira alguma afetam a eficácia de CICLOSPORINA Biosintética.
Primeira utilização
1 - Retire a tampa de rosca plástica.
2 - Levante a tira no centro do selo metálico e retire completamente o selo metálico da boca do frasco, jogando-o fora.
3 - Retire a rolha de borracha do frasco, jogando-a fora. Esta tampa não será mais utilizada.
4 - Retire o tubo plástico da caixa protetora, mergulhando-a na solução e encaixando a extremidade oposta, com a tampa perfurada, firmemente na boca do frasco. Isto permanecerá no frasco durante todo o período de uso do produto.
5 - Introduza a ponta da seringa na tampa perfurada e aspire o volume de solução prescrito pelo seu médico, transferindo a seguir para um copo de vidro (não de plástico) contendo, pela metade, chocolate frio, leite ou suco de fruta (p.e.: suco de laranja), de acordo com sua preferência. A seringa não deve entrar em contato com o diluente. Misture bem e tome imediatamente, não deixando repousar. Depois coloque mais diluente no copo e tome, para garantir que a dose total seja ingerida. Esses diluentes estão enumerados em ordem decrescente de preferência; escolhido o diluente, este deve ser sempre o mesmo.
6 - Após utilização, limpe o exterior da seringa com um lenço de papel seco, coloque-a na caixa protetora e tampe o frasco com a tampa de rosca. Não lave a seringa com água, álcool ou outro líquido qualquer.

• CONDUTA NA SUPERDOSAGEM

A experiência de tratamento de casos de superdosagem é ainda pequena. Caso ocorra superdosagem, aconselha-se um tratamento sintomático e medidas gerais de suporte. Podem ocorrer sinais de nefrotoxicidade e hepatotoxicidade que deveriam regredir com a suspensão do tratamento. A eliminação só pode ser conseguida através de medidas não específicas, inclusive lavagem gástrica. A CICLOSPORINA é pouco dialisável, não sendo bem depurada através de hemoperfusão por carvão.
ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.